故事紧接《生化危机5：惩罚》，在华盛顿特区爱丽丝被威斯克背叛后人类几乎要失去最后的希望。作为唯一的幸存者，也是人类对抗僵尸大军的最后防线，爱丽丝必须回到噩梦开始的地方——浣熊市。在那里雨伞公司正在集结所有的力量企图对残余的幸存者发起最后的打击。